Великую Отечественную войну К. С. Москаленко встретил генерал-майором артиллерии. Бригада под его руководством участвовала в оборонительных боях в районах городов: Луцк, Владимир-Волынский, Ровно, Торчин, Новоград-Волынский, Малин, в обороне переправ через pеки Тетерев, Припять, Днепр, Десна. С первых сражений К. С. Москаленко не потерял присущего ему хладнокровия, сохранял остроту мышления, личное бесстрашие, всегда находился на линии передовых батарей, стрелявших прямой наводкой. В течение месяца непрерывных боев, находясь на направлении главного удара вражеской группы армий «Юг», бригада уничтожила более 300 танков противника. За боевые успехи, мужество и отвагу К. С. Москаленко в 1941 году был награждён орденом Ленина.
С сентября 1941 года К. С. Москаленко — командир 15-го стрелкового корпуса в составе 5-й армии Юго-Западного фронта, вел бои под городами Чернигов, Нежин, Ичня, Пирятин. Затем командовал конно-механизированной группой войск 13-й армии Юго-Западного фронта. В дни контрнаступления советских войск под Москвой участвовал в Елецкой наступательной операции, в разгроме елецкой группировки противника и освобождении города Ельца.
В декабре 1941 года назначен заместителем командующего 6-й армией Юго-Западного фронта и врио командующего армией. 6-я армия под командованием К. С. Москаленко участвовала в Барвенково-Лозовской наступательной операции и освобождении городов Изюм и Лозовая. С 12 февраля 1942 года — командир 6-го кавалерийского корпуса, с марта по июль 1942 года — командующий 38-й армией (Валуйско-Россошанская оборонительная операция), после преобразования последней с июля 1942 года командовал 1-й танковой армией, с которой участвовал в боях на дальних подступах к Сталинграду (июль−август 1942). В августе 1942 года назначен командующим 1-й гвардейской армией, с которой до октября 1942 года участвовал в Сталинградской битве.
В октябре 1942 года был назначен командующим 40-й армией, командуя которой в 1943 году участвовал в Острогожско-Россошанской операции, первом освобождении Харькова, Курской битве, форсировании Днепра.
Указом Президиума Верховного Совета СССР от 23 октября 1943 года за мужество и героизм, проявленные при форсировании Днепра и закреплении плацдарма на его западном берегу, командующему 40-й армией генерал-полковнику Москаленко Кириллу Семёновичу присвоено звание Героя Советского Союза.
С октября 1943 года и до конца войны вновь был командующим 38-й армией. С этой армией в составе 1-го Украинского, 2-го Украинского и 4-го Украинского фронтов генерал-полковник К. С. Москаленко в 1943 году освобождал Киев (Киевская наступательная операция), в ноябре — декабре 1943 года вновь оборонял его (Киевская оборонительная операция), в 1944 году участвовал в Житомирско-Бердичевской, Проскуровско-Черновицкой, Львовско-Сандомирской, Карпатско-Дуклинской (штурм Дукельского перевала), в 1945 годах — в Западно-Карпатской, Моравско-Остравской, Пражской наступательных операциях.
Именем знаменитого маршала зазвана улица в Кировском округе Омска.
